La schizophrénie: une maladie aux étiologies méconnues. Article de P. Linkowski et F. Jurysta.

LA SCHIZOPHRÉNIE: UNE MALADIE AUX ÉTIOLOGIES MÉCONNUES DE BELGIQUE

PAR PAUL LINKOWSKI ET FABRICE JURYSTA
Service de Psychiatrie, ULB Hôpital Érasme
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ABSTRACT

La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui se définit par la présence de symptômes positifs et négatifs sur une période minimale de six mois, comprenant au minimum un mois de phase active(1)(20). Elle touche 1% de la population générale(3)(5)(16). Parmi ce pourcent, 50% essaieront de se suicider et 10% y parviendront(2)(3)(16). Elle atteint préférentiellement les membres d'une même famille, et sa prévalence peut atteindre 50% chez les jumeaux monozygotes(7)(16). Elle est également favorisée par un certain nombre de facteurs environnementaux comme la saison(12)(16)(22), le milieu d'habitation(16)(19), l'origine ethnique(16) mais surtout par des évènements au cours de la grossesse(4)(19). La composante génétique et les facteurs environnementaux représentent respectivement 80% et 20% de l'étiologie(4)(13)(19). La maladie débute généralement vers 20-25 ans chez l'homme et 25-30 ans chez la femme 25 par l'aggravation de symptômes déjà présents durant la petite enfance et l'adolescence(2)(16). Après une phase d'évolution de 5 à 10 ans après le premier symptôme, la maladie se stabilise(16)(17). Un tiers des sujets atteints guérira, un autre tiers présentera une stabilisation avec quelques phases d'exacerbation, et le dernier tiers se chronifiera malgré une thérapeutique adéquate(2)(22). L'évolution des techniques d'imagerie cérébrale et des méthodes d'investigation histologiques et biochimiques a permis de proposer un modèle neurodéveloppemental plutôt que neurodégénératif(4)(14)(17). L'évolution des techniques et la compréhension des fonctions cérébrales permettront une meilleure intégration des données complexes que nous livre la schizophrénie, maladie aux aspects génétiques et environnementaux encore méconnus.
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INTRODUCTION

La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui touche 1% de la population générale. Parmi ce pourcent, 50% des patients essaieront de suicider et 10% y parviendront(2)(3)(16). Les signes cliniques ou symptômes sont très invalidants pour le sujet souffrant de cette affection. Il présente simultanément ou successivement des états d'une sévérité variable, caractérisés par des symptômes positifs (idées délirantes, hallucinations,…) et négatifs (perte de volonté, retrait social, difficulté à raisonner dans l'abstrait,…)(1)(10)(20)(22).

La schizophrénie atteint préférentiellement les membres d'une même famille (composante héréditaire)(7)(12)(16) mais semble être favorisée par un certain nombre de facteurs environnementaux comme la saison(12)(16)(22), le milieu d'habitation(16)(19), l'origine ethnique(16). Cette maladie, aux composantes génétique et environnementale, présente cependant une grande stabilité à travers les cultures, les pays, les races et les sexes(2)(14)(22).

Elle débute généralement vers 20-25 ans chez l'homme et 3 à 5 ans plus tard chez la femme(25). Certaines anomalies des comportements sociaux, moteurs et cognitifs ainsi que certaines anomalies physiques mineures sont déjà présentes chez l'enfant préschizophrène(7)(9)(19). Après une phase d'évolution de plusieurs années, généralement 5 à 10 ans après le premier symptôme, la maladie se stabilise(16)(17). Un tiers des patients guérira, un autre tiers présentera une stabilisation de l'affection avec des phases d'exacerbations et le dernier tiers se chronifiera malgré une thérapeutique adéquate(2)(22).

L'évolution des techniques d'imagerie cérébrale et des méthodes d'investigation histologiques et biochimiques a permis de proposer de nouvelles hypothèses dans l'étiologie de cette maladie aux composantes multiples. Les théories les plus répandues actuellement sont les hypothèses neurodéveloppementale(4)(14)(17) et sérotoninergique(15)(22). La première propose que la maladie s'acquiert avec le développement et la maturation du système nerveux. Les facteurs environnementaux, en association avec une prédisposition génétique, interfèreraient avec l'élaboration et les modifications des structures cérébrales depuis la vie intra-utérine jusqu'au début de l'âge adulte(7)(9)(21). Ces anomalies auraient une répercussion sur l'architecture cérébrale mais également sur les populations neuronales sécrétant les neurotransmetteurs impliqués dans la symptomatologie de la schizophrénie(14)(17)(22). La seconde hypothèse, qui n'exclut en rien la première, a été proposée après le développement des nouvelles classes de neuroleptiques dits atypiques. Ceux-ci exercent un blocage préférentiel des récepteurs 5 HT2A(15)(22) et agissent aussi efficacement sur les symptômes positifs que négatifs avec un faible taux d'effets secondaires(16)(21).

Les recherches actuelles se concentrent sur ces nouvelles hypothèses et essaient d'approfondir les connaissances dont nous disposons concernant les interactions gène-environnement, facteurs neurotrophiques ou autres substances et développement cérébral,…(4)(5)(14)

DÉFINITION

L'absence de marqueurs biologiques et de signes pathognomoniques implique que le diagnostic de schizophrénie repose sur un ensemble de critères basés sur des observations du comportement du sujet et sur le rapport d'expériences "anormales"(1)(20). De nombreuses définitions ont été proposées au cours du temps. Elles impliquent la notion de symptômes positifs et de symptômes négatifs(6)(20). Les premiers correspondent à une hyperactivité ou une distorsion des fonctions normales, tandis que les seconds correspondent à des symptômes déficitaires(1). Malgré l'acceptation générale de cette notion de bimodalité, le DSM IV (manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux), référence en matière de critères diagnostiques pour les maladies psychiatriques, n'utilise pas ces termes et propose une classification des critères un peu différente(1). Se basant sur la définition du DSM-IV(1), il est nécessaire de présenter:

durant une période d'un mois, deux ou plus des manifestations suivantes :
- des idées délirantes (croyances fausses fixes qui sont idiosyncrasiques à la culture et impossible à réfuter de façon rationnelle(22));
- des hallucinations (perceptions sensorielles réalistes sans stimulus extérieur(10)(22));
- un discours désorganisé (passage fréquent du coq à l'âne, contenu incohérent);
- un comportement grossièrement désorganisé (allant de la niaiserie puérile à l'agitation imprévisible) ou catatonique (réactivité à l'environnement très diminuée)
(cette période correspond à la phase active de la maladie);
un dysfonctionnement social ou des activités durant une période plus ou moins longue depuis l'apparition de la perturbation (altérations des compétences professionnelles, des relations interpersonnelles, de l'hygiène corporelle,…);
des signes permanents de la perturbation durant au moins six mois dont un mois minimum de symptômes de la phase active;
une absence de trouble schizo-affectif ou d'autres troubles de l'humeur;
une absence d'affection médicale ou de prise de substances pouvant expliquer les symptômes.

De façon plus simple et en utilisant des termes les plus habituels, le sujet malade présente un ensemble de symptômes positifs (idées délirantes, hallucinations, discours désorganisé, comportement grossièrement désorganisé)(1)(10)(22) et négatifs (comportement catatonique, alogie, perte de volonté, émoussement affectif, retrait social, manque ou absence d'insight-introspection-, difficulté à raisonner dans l'abstrait, diminution de l'hygiène corporelle,…)(2)(6)(20)(22) qui peuvent se succéder dans le temps ou coexister simultanément(1)(20). Les symptômes négatifs sont généralement présents quelques années avant que le diagnostic clinique ne soit établi(2)(16).

ÉPIDÉMIOLOGIE

La schizophrénie est une maladie qui touche 1% de la population générale(3)(5)(16). Parmi ce pourcent, 10% se suicideront suite à une humeur dépressive ou anxieuse concomittante à la maladie(3)(16) et 50% essaieront de se suicider(2). L'incidence de cette pathologie atteint 50% chez les jumeaux monozygotes, 17% chez les jumeaux dizygotes et diminue suivant le degré de parenté(16). Malgré le fait qu'elle présente une étonnante stabilité à travers les cultures, les pays, les races et les sexes(2)(16)(22), on observe une augmentation de l'incidence si les naissances ont lieu à la fin de l'hiver ou au début du printemps(16)(12)(19)(22) (5 à 8% en plus(12)(22)), en milieu urbain plutôt qu'à la campagne(16)(19), chez la deuxième génération des populations immigrantes(16).

La répartition selon les sexes est identique, mais les hommes présentent un début plus précoce ( 20-25 ans au lieu de 25-30 ans pour les femmes) et une évolution généralement plus dramatique(16).

FACTEURS GÉNÉTIQUES

La composante génétique de la schizophrénie est supportée par un ensemble d'études concernant l'hérédité. Si un membre d'une famille souffre de schizophrénie, les parents de premier degré (parents, frères, soeurs, enfants)(7)(12)(16) présentent un risque de 6 à 17% de développer la maladie; 2 à 6% pour les parents de second degré (nièces, neveux,…) et 2% pour les parents de troisième degré (cousins,…)(16).

Ces pourcentages sont largement confortés par les résultats obtenus lors d'études de cohortes de jumeaux. Les jumeaux dizygotes présentent une incidence de 15 à 17%, tandis que cette dernière atteint presque 50% chez les jumeaux monozygotes(7)(16)(19)(22). Les études concernant les adoptions montrent également le rôle joué par l'hérédité plutôt que le milieu environnemental(5)(19).

Cette transmission n'obéit cependant pas aux règles de transmission mendélienne (par exemple, la concordance devrait être de ± 100% pour des jumeaux monozygotes et non 50%)(22) ni à celles liées au sexe (incidence identique dans les deux sexes(16)). Ces observations ont permis de déduire que la schizophrénie est probablement une maladie polygénique, c'est-à-dire impliquant plusieurs gènes ou loci, parties codantes de gènes(22). Une attention particulière a dès lors été portée aux gènes ou loci impliqués dans les processus neuroendocriniens ou neurodéveloppementaux(16)(24).

Pour en terminer avec l'argument génétique, les parents sains de premier degré de schizophrènes présentent les mêmes anomalies anatomiques (augmentation de la taille des ventricules cérébraux, asymétrie cérébrale,…) et neurologiques (mouvement de poursuite oculaire, p 50, p 300,…), à un niveau moins prononcé, que les sujets malades(22).

On estime, en conclusion, que les facteurs génétiques interviennent pour 80 à 85% dans l'étiologie de la schizophrénie(4)(8).

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

Les facteurs environnementaux tiennent une place importante dans l'étiologie de la schizophrénie (20% de la variance explicative)(7). Il s'agit d'évènements extérieurs, non liés au génome de l'individu. La plupart de ceux-ci surviennent au cours de la grossesse, en périodes pré- ou périnatales(4)(19), mais peuvent également avoir lieu plus tard dans l'évolution(11)(18)(19).

La rupture prématurée des membranes, un âge gestationnel inférieur à 37 semaines, la nécessité d'une réanimation ou le passage obligé en couveuse sont des facteurs clairement cités comme favorisant l'apparition d'une schizophrénie de même que la prééclampsie(13). Le poids inférieur à 2,5 kg ou la délivrance par forceps présentent une association presque significative avec la schizophrénie(13). D'autres facteurs interviennent au cours de la grossesse, mais leur signification est controversée: la rubéole(13)(22), la syphilis, l'incompatibilité Rhésus, les hémorragies ante-partum, un travail durant plus de 24 h, les complications liées au cordon, les césariennes ou les présentations anormales(13).

La malnutrition (famine durant la seconde guerre mondiale en Hollande,…) semble augmenter le risque de schizophrénie(7)(21)(26), mais une telle étude n'a encore jamais été répliquée(19).

L'infection à Influenza au milieu de la grossesse(4)(7)(9)(19)(26) (qui explique l'augmentation des naissances de schizophrènes en hiver ou au printemps(9)(19)(22)(26) ou la présence d'un diabète(19) chez la mère sont également des facteurs de risque connus.

Les naissances en milieu urbain augmentent le risque de développer une schizophrénie de ± 1,5 (Suède) à 4 (Danemark) fois(19). Les populations immigrantes (surinamienne en Hollande, réfugiés africains en Suède,…) présente un risque accru par rapport aux populations locales(19).

Les situations stressantes, surtout si elles sont de longues durées(11)(18)(25); la prise de substances modifiant les comportements comme le cannabis, les amphétamines,…(11)(18) favorisent, elles aussi, l'apparition d'une schizophrénie.

Les associations entre les complications obstétricales et la schizophrénie semblent être expliquées par un processus d'hypoxie-ischémie(4)(7)(8)(19)(22). Ce mécanisme entraînerait des altérations du développement des structures cérébrales(7)(9).

Des hypothèses plus sociales sont également envisagées pour expliquer la différence entre milieu urbain et rural: toxicité environnante plus importante, milieu plus stressant, épidémies d'Influenza plus fréquentes…(1)(19)(26) L'explication des différences ethniques est plus complexe, car les mêmes populations non migrantes ne présentent pas un taux plus élevé que la population normale. Une hypothèse sociale est aussi envisagée ici: la difficulté d'intégration avec une tendance à la justification constante auprès de leur ethnie favoriserait ou prédisposerait à des formes paranoïaques(19); ou encore, il pourrait s'agir d'une prédisposition génétique inconnue actuellement, qui pourrait s'exprimer dans un milieu plus stressogène(19).

ÉVOLUTION

La schizophrénie, maladie aux composantes génétique (80%) et environnementale (20%)(4)(7)(8), se manifeste dès l'enfance(17). Cependant, ces signes ne sont pas spécifiques de la maladie et peuvent correspondre à des troubles du comportement qui se résolvent à l'âge adulte ou à d'autres maladies psychiatriques (dépression, troubles bipolaires,…)(16).

Différentes périodes sont décrites: prémorbide (depuis la conception jusqu'à la puberté); prodromale (adolescence); début de la maladie (fin de l'adolescence, début de l'âge adulte); progressive (âge adulte); résiduelle (âge avancé)(16).

Les enfants et les adolescents pré-schizophrènes présentent des déficits modérés dans presque tous les domaines de la vie quotidienne: déficits sociaux, moteurs et cognitifs(4)(7)(9)(16)(19)(22) ainsi que des anomalies physiques mineures (retards de croissances du squelette(9), anomalies dans la longueur des jambes(16)(19), anomalies des empreintes(7), …). La majorité de ces enfants présentent des résultats aux tests de QI inférieurs à ceux obtenus pour des enfants sains du même âge(4)(7)(9)(17)(19)(22) et souffrent fréquemment de troubles du langage(7)(9). Ils se tiennent à l'écart des groupes, préférant les activités individuelles(7)(9)(19).

La maladie commence au début de l'âge adulte vers 20-25 ans(25), voire 15-25 ans(22) chez le garçon et 3 à 5 ans plus tard chez la fille(25). Elle se manifeste par une exacerbation des symptômes négatifs ou positifs qui sont déjà présents durant la phase prodromale mais à bas bruit(2)(16), ce qui explique la difficulté de diagnostic avant le début de l'âge adulte. Pendant cette période, les symptômes négatifs sont prédominants (distractibilité, difficultés de concentration, anxiété, irritabilité, retrait social)(16) et se retrouvent chez 73% des patients tandis que les symptômes positifs sont très peu présents (hallucinations, idées de référence,…)(2). 20% des schizophrènes n'ont aucun symptôme au cours de la phase prodromale(2).

La phase active de la maladie, consécutive à l'explosion des symptômes et définie par l'aggravation de ceux-ci, dure de 5 à 10 ans(16)(17). Elle est suivie par une période de stabilisation pendant laquelle les composantes les plus sévères ont tendance à régresser(16)(17).

Un tiers des patients guérit complètement, le second tiers présente une stabilisation complète de la maladie avec quelques exacerbations, tandis que le dernier tiers se chronifie malgré un traitement adéquat(2)(22). La maladie sera d'autant plus sévère si elle se manifeste tôt, par des symptômes positifs, chez les hommes, et que sa prise en charge est tardive(16).

THÉORIE NEURODÉVELOPPEMENTALE

La théorie neurodéveloppementale est basée sur des observations obtenues par les nouvelles techniques d'imagerie médicale (IRM, CT-scan,…), histologiques et biochimiques. Elle postule que la schizophrénie est due à un ou plusieurs défauts dans le développement et/ou la maturation de la structure architecturale du cerveau, aussi bien au niveau macroscopique(4)(14)(22-24) qu'au niveau microscopique(4)(14)(17)(22).

Les anomalies cérébrales les plus fréquentes sont: l'élargissement des ventricules cérébraux(4)(9)(14)(16)(17)(22-24), une diminution du volume cérébral total (3-5%)(14)(22-23), une diminution du volume total de substance grise(4)(9)(14-17)(23), une atteinte fréquente de l'hippocampe gauche et de ses annexes(4)(14)(16)(23). Cependant, certaines études donnent des résultats n'allant pas dans ce sens (23).

Ces modifications structurelles sont déjà présentes dans l'enfance(7). De plus, il existe une association, chez les schizophrènes, entre les complications obstétricales (qui diminuent l'oxygénation du cerveau(4)(7)(8)(19)(22)) et les élargissements des ventricules latéraux(7)(9). L'hippocampe, structure impliquée dans la schizophrénie(4)(14)(16)(23), est très sensible à l'hypoxie ou à l'ischémie(9)(19). Actuellement, on pense que la diminution de taille de ce dernier est secondaire à une ischémie ou une hypoxie pré- ou périnatale plutôt qu'une prédisposition génétique seule(9)(19).

Les infections par des virus à tropisme neurologique, au cours de la grossesse ou ultérieurement, peuvent modifier le développement cérébral(7)(19)(24).

Les analyses microscopiques de coupes cérébrales mettent en évidence différents types d'altération dans la structure de l'architecture neuronale. Les cortex préfrontaux et d'autres zones du cortex montrent une densité neuronale accrue, se manifestant par une diminution de la taille des neurones, mais un nombre inchangé,(4)(14)(17)(22)(24) ainsi que des anomalies dans les couches cellulaires de ces mêmes régions (défaut de migration neuronale)(4)(14)(17)(22).

L'âge d'apparition des symptômes (fin de l'adolescence, début de l'âge adulte)(22)(25) et le délai d'apparition chez la femme(16) confortent cette hypothèse neurodéveloppementale. La fin de l'adolescence correspond à une période importante de la maturation cérébrale. Le cerveau perd graduellement 60% de ses connexions synaptiques (pruning) par apoptose (mort cellulaire programmée) depuis la naissance jusqu'au milieu de l'adolescence(16)(21)(25). Les dernières aires cérébrales à subir ce pruning sont les aires préfrontales et associatives(21) (zones impliquées dans la schizophrénie(14)). Ce pruning est plus tardif de quelques années chez la femme grâce au rôle protecteur des oestrogènes(21). Le schizophrène présenterait donc un pruning excessif(8)(17)(21) ou aurait au départ un capital neuronal plus faible que la normale(21).

Finalement, l'absence de gliose réactionnelle à la mort cellulaire (fibrose provenant de la réaction des astrocytes et d'autres cellules gliales), typique des maladies neurodégénératives comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson,… est en faveur de la théorie neurodéveloppementale(16)(17)(24).

THÉORIE MOLÉCULAIRE

Le premier modèle moléculaire fut proposé avec l'apparition des premiers traitements anti-psychotiques efficaces (chlorpromazine)(24). Depuis lors, de nombreuses autres molécules sont apparues sur le marché pharmaceutique et ont permis l'élaboration de nouvelles théories(14-16)(22). Les techniques d'analyses moléculaires et d'imagerie avec marqueurs ont fait avancer à grands pas les recherches concernant les neurotransmetteurs impliqués dans les dysfonctionnements cérébraux(14-16)(22) mais aussi dans les détections de protéines membranaires(4)(5), de protéines synaptiques(4)(5)(24) ou de facteurs neurotrophiques(4)(5).

La théorie dopaminergique, avancée depuis longtemps grâce aux premiers traitements neuroleptiques (neuroleptiques classiques) et confirmée, du moins partiellement, par les recherches ultérieures, postule que la schizophrénie résulte d'une hyperactivité dopaminergique. Celle-ci est due à une sensibilité accrue des récepteurs D2(11)(14)(16)(22)(24). Les interactions entre le système glutaminergique et le système dopaminergique(8)(14)(16)(24)(25) ainsi que la réponse à certaines drogues antagonistes du récepteurs NMDA comme la Phencyclidine (psychose transitoire qui ne peut être distinguée de la schizophrénie)(11)(14)(22)(24) ont conduit les chercheurs à envisager une seconde hypothèse: la théorie glutaminergique. Elle propose que les schizophrènes ont une activité du récepteur NMDA diminuée au glutamate (neurotransmetteur excitateur)(8)(11)(14)(16)(22)(24).

La troisième théorie, plus actuelle, est la théorie sérotoninergique. Celle-ci fut mise en exergue grâce aux neuroleptiques atypiques dont le chef de file est la clozapine. Ceux-ci bloquent les récepteurs 5HT2A avec une affinité nettement supérieure au blocage qu'ils exercent sur les récepteurs dopaminergiques D2(15)(22). Ils agissent aussi efficacement sur les symptômes positifs que négatifs avec une faible proportion d'effets secondaires, notamment ceux liés au système dopaminergique(16)(21). Ces derniers sont particulièrement fréquents avec les neuroleptiques classiques qui agissent préférentiellement sur les symptômes positifs et très peu sur les symptômes négatifs(16). De plus en plus, ces données sont confirmées par les analyses histologiques et biochimiques ainsi que par des techniques d'imagerie étudiant des populations spécifiques de neurones(11)(14)(16).

Parallèlement à l'étude des neurotransmetteurs, des chercheurs focalisent leur attention sur des protéines impliquées dans la migration neuronale comme la réline(4)(5)(24), les "neural-cell adhesion molecules" (N-CAMs)(4)(5),… ou encore sur les facteurs neurotrophiques (BDNF, TNF,…), protéines aux rôles multiples dont la protection cellulaire et la migration neuronale)(4)(5).

CONCLUSIONS

La schizophrénie est une maladie psychiatrique caractérisée par la présence de symptômes positifs (idées délirantes, hallucinations, discours et/ou comportement désorganisés) et négatifs (comportement catatonique, alogie, perte de volonté, émoussement affectif, retrait social, manque ou absence d'insight, difficulté à raisonner dans l'abstrait, diminution de l'hygiène corporelle,…) sur une période minimale de six mois comprenant un minimum d'un mois de phase active(1)(20).

Cette maladie touche 1% de la population générale(3)(5)(16) dont 10% se suicideront(2)(3)(16). Cette pathologie à composante génétique (80% de l'étiologie) et environnementale (20% de l'étiologie)(4)(13)(19) se manifeste déjà dans l'enfance par un ensemble de signes non spécifiques (altération des comportements sociaux, moteurs et cognitifs) ainsi que par des anomalies physiques mineures(7)(19). Elle se déclare vers l'âge de 20-25 ans chez le garçon et 25-30 chez la fille(25) par l'amplification des symptômes déjà présents pendant l'adolescence(2)(16). Seulement un tiers des sujets atteints présentera une rémission complète(2)(22).

Les performances des techniques d'imagerie cérébrale, histologiques et biochimiques ont permis d'avancer à grands pas dans la formulation de modèles étiologiques. Elles ont permis de proposer un modèle neurodéveloppemental plutôt qu'un modèle neurodégénératif(4)(14)(17). Les chercheurs focalisent également leur attention sur les molécules pouvant intervenir dans le développement cérébral (réline, facteurs neurotrophiques,…)(4)(5)(24).

Associé à ces améliorations techniques, le développement de nouvelles thérapeutiques, en plus d'améliorer significativement les symptômes des patients et d'avoir moins d'effets secondaires(15)(16)(22), élargit le modèle dopaminergique à deux autres modèles: les modèles glutaminergique et sérotoninergique(15)(16)(22).

L'évolution des techniques et la compréhension des fonctions cérébrales permettront, dans un avenir proche, une meilleure intégration des données complexes que nous livre la schizophrénie, maladie aux aspects génétiques et environnementaux encore peu connus.

RÉFÉRENCES

1. American Psychiatric Association. DSM IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. 4° édition, Masson, Paris, pp 321-341, 1996.

2. AN DER HEIDEN W., HAFNER H.: The epidemiology of onset and course of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 250: 292-303, 2000.

3. ANDREASEN N.C.: Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Brain Res Rev 31: 106-112, 2000.

4. ARNOLD S.E.: Neurodevelopmental abnormalities in schizophrenia: insights from neuropathology. Dev. Psychopathol 11: 439-456, 1999.

5. ASHE P.C., BERRY M.D., BOULTON A.A.: Schizophrenia, a neurodegenerative disorder with neurodevelopmental antecedents. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 25: 691-707, 2001.

6. BROWN R.G., PLUCK G.: Negative symptoms: the "pathology" of motivation and goal-directed behaviour . Trends Neurosci 23: 412-417, 2000.

7. CANNON M., MURRAY R.M.: Neonatal origins of schizophrenia. Arch Dis Child 78: 1-3, 1998.

8. CANNON T.D., ROSSO I.M., HOLLISTER J.M., BEARDEN C.E., SANCHEZ L.E., HADLEY T. A.: prospective cohort study of genetic and perinatal influences in the etiology of schizophrenia. Schizophr Bull 26: 351-366, 2000.

9. DAVIES N., RUSSELL A., JONES P., MURRAY R.M.: Which characteristics of schizophrenia predate psychosis ? J Psychiatr Res 32: 121-131, 1998.

10. DE HERT M., HUSELMANS J., D'HAENENS M., JANSSEN F., SABBE B., WAMPERS M.: Hallucinations auditives chez le schizophrènes: Etiologie et traitement. Neurone 7 (supplément 4):1-11, 2002.

11. DUNCAN G.E., SHEITMAN B.B., LIEBERMAN J.A.: An integrated view of pathophysiological models of schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 29: 250-264, 1999.

12. FULLER TORREY E., YOLKEN R.H.: Familial and genetic mechanisms in schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 31: 113-117, 2000.

13. GEDDES J.R., VERDOUX H., TAKEI N. ET AL.: Schizophrenia and complications of pregnancy and labor: an individual patient data meta-analysis. Schizophr Bull 25: 413-423, 1999.

14. HARRISON PJ.: The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain 122: 593-624, 1999.

15. KRYSTAL J.H., D'SOUZA D.C., SANACORA G., GODDARD A.W., CHARNEY D.S.: Current perspectives on the pathophysiology of schizophrenia, depression, and anxiety disorders. Med Clin North Am 85: 559-577, 2001.

16. LEWIS D.A., LIEBERMAN J.A.: Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology. Neuron 28: 325-334, 2000.

17. LIEBERMAN J.A.: Is schizophrenia a neurodegenerative disorder ? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 46: 729-739, 1999.

18. LIEBERMAN J.A.: Pathophysiologic mechanisms in the pathogenesis and clinical course of schizophrenia. J Clin Psychiatry 60 (Suppl 12): 9-12, 1999.

19. MCDONALD C., MURRAY R.M.: Early and late environmental risk factors for schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 31: 130-137, 2000.

20.MCGLASHAN T.H., FENTON W.S.: The positive-negative distinction in schizophrenia. Review of natural history validators. Arch Gen Psychiatry 49: 63-72, 1992

21. MCGLASHAN T.H., HOFFMAN R.E.: Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry 57: 637-648, 2000.

22. PEARLSON G.D.: Neurobiology of schizophrenia. Ann Neurol 48: 556-566, 2000.

23. PEARLSON G.D., MARSH L.: Structural brain imaging in schizophrenia: a selective review. Biol Psychiatry 46: 627-649, 1999.

24.SAWA A., SNYDER S.H.: Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science 296: 692-695, 2002.

25. Terenius L. Schizophrenia: pathophysiological mechanisms—a synthesis. Brain Res Brain Res Rev 31: 401-404, 2000.

26.VERDOUX H.: Modèles neurodéveloppementaux des schizophrénies. Encephale (Spec 3): 85-90, 1996.

REVUE HOSPITALS.BE
[2001/4/No247]